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從“去剎車”到“踩油門”,4-1BB能否為腫瘤免疫療法帶來新突破?

眾所周知,PD-1、CTLA-4等抑製劑可以通過抑制癌細胞中相應的免疫檢查點,阻止狡猾的癌細胞逃脫免疫細胞的攻擊,這一過程被形像地比喻為“去剎車”。而與“去剎車”的作用原理相反,科學家目前還在探索開發基於共刺激分子的免疫療法,希望通過“加油門”來增強T細胞對癌細胞的攻擊力,4-1BB就是其中一種重要的共刺激分子。目前,4-1BB已被廣泛應用於CAR-T產品的結構設計,現有研究也支持4-1BB靶向抗體在腫瘤免疫中的治療潛力。
4-1BB與腫瘤免疫
我們知道,機體的免疫應答過程需要多種免疫細胞和免疫分子共同參與,其中T細胞的活化則是免疫應答的核心。通常,第二種是激活或關閉T細胞功能的開關的各種刺激信號,例如著名的PD-L1就是一種關閉T細胞功能的配體。
在激活T細胞功能的配體中,4-1BBL(4-1BB的配體)是重要一員 4-1BB是一種T細胞共刺激分子,屬於腫瘤壞死因子受保羅V8
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保羅V8用法體(TNF)超家族的重要成員,主要表達於活化的CD4+和CD8+T細胞,及自然殺傷細胞(NK細胞)等。而4-1BBL則主要表達於活化的抗原遞呈細胞(APC),如單核細胞、吞噬細胞、樹突狀細胞(DC細胞)、B細胞等。
▲4-1BB靶向免疫療法的多種作用(圖片來源:參考資料[1])
4-1BB與其配體的相互作用可為T細胞的活化提供獨立於CD28信號之外的第二信號。當兩者結合時,同時,誘導單核細胞、樹突狀細胞等活化,促進細胞因子的分泌,使這類細胞在免疫調節中發揮作用。
因此,與4-1BB有關的信號通路,參與了自身免疫性疾病、腫瘤、病毒感染、移植排斥反應、炎症等疾病的免疫調節過程。4-1BB也被認為是增強抗腫瘤免疫的一個極具潛力的靶點。目前,它已被廣泛用於CAR-T產品和靶向抗體的開發。
改善CAR-T產品持久性
CAR-T細胞療法是治療癌症的革命性療法之一,然而 例如,在早期CAR-T產品的開發中,據統計大約30%-50%接受抗CD19 CAR-T產品的患者,在達到緩解之後癌症會再度復發。為此,科學家們對CAR的結構進行改造,試圖通過在CAR的胞內域添加刺激信號片段(如CD28或4-1BB),從而激發T細胞的增長。
比如,第一代的CAR蛋白的胞內域只有一個媒介TCR信號的CD3ζ片段。而第二代的CAR的胞內域添加了CD28或者4-1BB片段,在第三代和第四代CAR中,則在胞內域部分整合了3種或4種刺激信號的受體片段,
▲CAR的結構自誕生以來經過了多次改進(圖片來源:參考資料[3])
目前,全球多款獲批的CAR-T產品均包含4-1BB共刺激結構域。在中國,正在開發的多款CAR-T產品同樣在設計時應用了4-1BB片段。其中包括:
4-1BB與抗體新藥
除了應用於CAR的結構設計,4-1BB在抗體藥物的開發中也極具潛力。研究表明,抗4-1BB激動性抗體可以誘導CD8+T細胞釋放更多的效應分子,增加增殖,減少CD8+ T細胞的凋亡,這些都可以增強抗腫瘤免疫力。
然而,激動型4-1BB抗體在早期開發的歷程中並不順利。由於用藥後4-1BB廣泛表達,過度激活機體T細胞,這會帶來潛在的肝毒性和全身免疫反應的風險 另外,低療效也是阻礙這類產品開發的一個關鍵因素。
圖片來源:123RF
為了克服這些問題,科學家們正在探索新的開發策略,在最大化4-1BB激動作用的同時,讓4-1BB誘導的毒性降到最小化。這些策略包括:
瘤內(IT)給藥
雙特異性抗體
蛋白水解活化抗體 掩蔽序列與單抗連接,可以被腫瘤相關蛋白酶切割,然後暴露其抗原結合位點,使得抗體在腫瘤微環境中才發揮功能,進而避免肝臟毒性。
無Fc段設計 因此,設計一種不含Fc段的腫瘤靶向4-1BB新型抗體,有望解決毒性問題。
總的來看,這些策略都是圍繞提高抗體攻擊腫瘤的精準性,或者消除引起毒性的關鍵因素,從而讓4-1BB激動劑實現高效低毒的目標設定。
4-1BB靶向抗體中國研發管線
目前,中國已有多家公司正在研發4-1BB激動劑,既有單克隆抗體,也有雙特異性抗體、多特異性抗體等。值得一提的是,這些產品中已有不少已進入早期臨床試驗階段,部分產品的臨床前/臨床研究結果還曾在國際性腫瘤會議中亮相。
圖片來源:123RF
1、科望醫藥:ES101
作用機制:PD-L1/4-1BB四價雙特異性抗體
ES101是一個四價雙特異性抗體,它能夠在有效持續阻斷PD-L1的同時,在腫瘤微環境中有條件激活4-1BB,進而增強抗腫瘤免疫細胞殺傷功能。該藥最初由Inhibrx公司開發,科望醫藥引進其大中華區權益。根據科望醫藥官網,ES101是其產品管線中進度最快的產品之一,包括正在晚期惡性胸部腫瘤患者中開展一項開放標籤、多中心、多隊列1b/2期臨床試驗。
2、天演藥業:ADG106
作用機制:4-1BB靶向抗體
ADG106是天演藥業研發的靶向4-1BB獨特表位的激動型全人源單克隆抗體,它以一種天然的類似配體的方式激活4-1BB,同時也阻斷了4-1BB配體介導的負反饋信號,並擁有顯著的特異性交聯反應。在2020年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,天演藥業已公佈了ADG106在中國非霍奇金淋巴瘤和實體瘤患者中開展的1期臨床試驗結果,並 目前,該產品已進入1b/2期臨床研究階段,是天演藥業產品管線中進度較快的產品之一。
3.百利藥業:GNC-038、GNC-039、GNC-035
作用機制:均為具有4-1BB靶向的四特異性抗體
GNC-038是百利藥業開發的四特異性結構的“靶向免疫”抗體,具有 它可以激活T細胞的第一信號和第二信號,通過抗CD19、PD-L1結構域靶向並殺傷腫瘤細胞。2020年11月,GNC-038的1期臨床試驗正式啟動。
GNC-039也是一款 它能激發機體形成特異性腫瘤免疫殺傷,同時還有望穿透血腦屏障、克服腫瘤靶點異質性表達、逆轉抑制性的免疫微環境,從而實現腫瘤的消除。今年3月,該產品治療實體瘤的1期臨床試驗正式啟動。
GNC-035是百利藥業創新藥研發管線上第3個四特異性抗體,已於今年7月啟動治療實體瘤的1期臨床研究。GNC-035
4.德琪醫藥:ATG-101
作用機制:新型PD-L1/4-1BB雙特異性抗體
ATG-101為新型PD-L1/4-1BB雙特異性抗體,擬用於治療血液系統惡性腫瘤及實體瘤。臨床前研究表明,ATG-101的療效優於PD-L1及CD-137抗體聯用的療效,可能是因為ATG-101能同時結合腫瘤細胞及T細胞,有效促進了腫瘤局部T細胞活化。目前,ATG-101正在轉移性/晚期實體瘤和成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤患者中,開展首次人體1期試驗。
5.禮進生物:LVGN6051
作用機制/靶點:4-1BB單克隆激活性抗體
LVGN6051是禮進生物開發的一款靶向4-1BB的單克隆激活性抗體。它可通過激活4-1BB信號轉導刺激NK細胞和T細胞增殖並產生抗腫瘤活性,產生持久的記憶應答。根據禮進生物早前發布的新聞稿,LVGN6051有選擇性地在腫瘤微環境中局部激活4-1BB,減少正常組織免疫副反應。目前,LVGN6051正在開展多項單藥或與PD-1抑製劑帕博利珠單抗聯合用藥的1期臨床試驗。
圖片來源:123RF
6、免疫方舟醫藥:西達珠單抗
作用機制:4-1BB單克隆抗體
免疫方舟醫藥聚焦於免疫激動性抗體的開發,其中進展最快的是4-1BB單克隆抗體(西達珠單抗)。據悉該產品目前正在晚期實體瘤、黑色素瘤和尿路上皮癌患者中,開展多中心、開放性1a/1b期臨床試驗。值得一提的是,在雙特異性激動抗體方面,該公司還有一款4-1BB抗體雙功能分子已完成中試工藝研究,進入中試生產和臨床前研究階段。
7、天境生物:TJ-CD4B(又稱ABL111)
作用機制:靶向Claudin 18.2和4-1BB的雙特異性抗體
TJ-CD4B是一款同時靶向Claudin 18.2和4-1BB的創新雙特異性抗體,它與這兩個靶點特異結合後,可增加淋巴細胞腫瘤浸潤並增強腫瘤免疫應答。臨床前研究表明,即便在Claudin 18.2低表達的情況下,TJ-CD4B仍能與腫瘤細胞結合,並產生較好的免疫活性,它還具有獨特的4-1BB結合表位,使其僅在與Claudin 18.2結合時才會激活T細胞。這一特性能避免因4-1BB廣泛表保羅V8
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保羅V8用法達而過度激活T細胞所引起的肝毒性和降低全身免疫反應風險。今年4月,TJ-CD4B獲美國FDA批准開展1期臨床研究。
除了上述產品外,其他4-1BB靶向療法還有
此外,這個領域還達成了多項合作,例如,2019年5月,2020年11月,
限於篇幅有限,本文不再對這些產品與合作一一介紹。希望這些在研4-1BB療法均能在臨床研究中取得突破,早日為更多患者帶來新的治療選擇。
注:本文旨在介紹醫藥健康研究進展,不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導,請前往正規醫院就診。
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分類:健康

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